Працював багато і, мабуть, дуже швидко, Перуджіно крім численних фрескових циклів створив безліч великих вівтарних композицій і написав ряд невеликих станкових робіт.
Однією з його улюблених тем була Мадонна з Немовлям. У цих невеликих композиціях особливо повно розкривається гармонійна основа його дарування і особливості стилю, заснованого на узагальненій трактуванні плавно круглящихся мас і силуетів, передвіщала стиль Високого Відродження. У той же час Перуджіно виробляє певний стереотип вигляду і душевного стану своїх лагідних героїнь.
Недарма сучасники дорікали його в тому, що у всіх його персонажів однакове вираз обличчя. На цьому грунті сталася навіть описана сучасниками сварка Перуджіно з Мікеланджело, закінчилася судовим розглядом. З початку XVI століття Перуджіно відтісняють на другий план майстри Високого Відродження, хоча він аж до смерті році продовжував працювати в провінції.