Папа Павло III Фарнезе увійшов в історію як один з натхненників і організаторів католицької реакції. З його благословення в 40-х роках XVI століття був виданий індекс заборонених книг, відновлено діяльність інквізиції, заснований орден єзуїтів, скликаний церковний собор Тридентський, такий, що виробив програму викорінення ренесансного вільнодумства.
Портрет написаний в Болоньї, куди Павло III прибув для переговорів з імператором Карлом V. Згаданий у листі Аретіно Тіцианом від 10 липня 1543 року як вже закінчений. З цього листа випливає, що Тіціан знову відмовився від посади при папському дворі.
Разом з іншими роботами, виконаними для Павла III і його родичів, портрет знаходився у володінні сім’ї Фарнезе аж до другої половини XVIII століття, коли колекція Фарнезе була успадкована неаполітанським королем Карлом III від його матері, останньої представниці цього роду