Живописець епохи Раннього італійського Відродження, один з представників флорентійської школи, Кастаньо у своїй творчості відчув вплив творів таких майстрів, як Донателло, Паоло Уччелло і Мазаччо. Кастаньо розробляв проблеми перспективи, динаміки та анатомії людського тіла.
Творча географія художника пов’язана з такими містами, як Флоренція, Венеція і, можливо, Рим. Волелюбні твори Кастаньо відрізняються динамічною пластичної ліпленням форм, а їх яскравий колорит надає виразність силуетах і розташуванню на картині персонажів. Фрески цього художника сповнені драматичної гостроти, що надає їм ще більшу привабливість і деяку таємничість. Можна сказати, творчість Андреа дель Кастаньо присвячено створення монументального образу людини. Його трохи грубі, мужні персонажі знаменують собою подальший розвиток образних принципів Донателло і Мазаччо. Вміло користуючись контрастами світлотіні, художник виписує фігури на полотні таким чином, що вони стають схожими на скульптури.
Найбільш відомими роботами художника можна назвати серію портретів його знаменитих сучасників Данте, Петрарки, Боккаччо, кондотьєра Піппо Спансо; не останнє місце в цьому ряду займає картина “Давид”, написана на відомий біблійний сюжет. Образ Давида, у ніг якого лежить голова Голіафа, характеризує сила і енергія. Не випадково художник зобразив Давида відважним воїном. Саме сила і мужність особливо високо цінувалися флорентійцями, а хоробрий хлопець, який, метнувши камінь з пращі, зумів перемогти велетня, втілював у собі справжній чоловічий ідеал.
Примітно, що ця картина була написана на щиті, обтягнутому шкірою. Такі щити призначалися для урочистих випадків, їх повинні були носити по вулицях під час святкових маніфестацій. У XV ст. живописці часто змушені були виконувати роботи, пов’язані з оформленням міських свят. У ці твори художники вкладали багато сил, проте до нашого такі картини майже не дійшли, оскільки вони писалися для короткочасних міських розваг, а тому їх не зберігали.
Кастаньо створив цілий ряд мужніх, енергійних образів. Його пензлю належить велика кількість фресок, які виявляють пластичний підхід художника до живопису. Кастаньо практично не писав пейзажів і натюрмортів, концентруючи свою увагу на скульптурній трактуванні людської фігури.
У свій час Кастаньо вважався людиною трагічної долі. Деякі мистецтвознавці вважають, що художник в пориві гніву вбив свого вчителя. Невідомо, наскільки достовірною є ця історія, проте вона підтверджує чутки про шаленої натурі Кастаньо.