Це, велике за розміром твір, була замовлена одним з аристократів для своєї неаполітанської каплиці. Сюжет картини заснований на історії описаної в Книзі Тобита. Архангел Рафаїл, якого Рафаель вважав своїм ангелом-хранителем, – ідеал ангела як духа-хранителя, особливо захисника молодих, а також прочан та інших подорожніх.
В ренесансній Італії було традицією в ознаменування від’їзду сина в далеке місто або країну замовляти картину на сюжет з присутністю Товії й ангела, причому зображення Товії повинно бути схоже на вирушає в дорогу сина сімейства. Архангел Рафаїл являє Діви Марії з Немовлям, зведеної на трон, молодого Товію, який тримає рибу. Повернувшись до батька, Товія, згідно з історії в Старому Завіті, Вилікував від сліпоти батька. Праворуч – Св. Ієронім з левом і чудова книга.
Віце-король Неаполя герцог Медіна-де-лас-Торрес доклав чимало зусиль, щоб заволодіти цією роботою, і коли його зусилля увінчалися успіхом, з гордістю подарував картину Рафаеля Філіпу IV. Написана в Римі, “Мадонна з рибою” значно відрізняється від попередніх Мадонн художника. Ні в пісні, ні в колірній гамі вже немає тієї зворушливою ліричності, настільки характерної для флорентійського періоду його творчості. Все полотно вирішено на контрасті теплих жовтих і холодних зелених кольорів.
Єдиний червоний акцент в одязі Св. Ієроніма виглядає як відповідь більш яскравих одягів Товія і архангела поруч з ним. Мадонна занурена в себе, І, хоча обличчя звернене до Товію, її думки далекі. Маленький, не по-дитячому серйозний Христос веде внутрішню розмову з зверненим до нього архангелом Рафаїлом. Незважаючи на симетричність композиції і приглушеність колірної гами, картина викликає почуття тривоги.