Рафаель написав цю картину для головного вівтаря монастирській церкві Сан Сісто в П’яченці в 1513 р., як ми це дізнаємося від Вазарі. Замовлена вона була, однак, не ченцями, а папою Юлієм II, для якого Рафаель тоді працював у Римі.
Раздвинутий в сторони зелений завісу відкриває глядачеві яка крокує по ширяючим хмар мадонну з немовлям. Світлі хмари на задньому плані, що утворюють подобу сяйва навколо мадонни, складаються з безлічі маленьких головок ангелів. Зліва від богоматері ми бачимо святого Сикста, мученика і тата, який жив у 3 столітті. Розміщена внизу тіара вказує на Сикста як на тата.
Звертаючись до богоматері, святий Сікст вказує, здається, на віруючих перед картиною, представляючи їх милості мадонни. Ми згадуємо при цьому, що картина призначена, власне, для вівтаря церкви, а не для музейної виставки. Праворуч біля краю картини, коленопреклонена свята Варвара, теж мучениця, що жила в 3 столітті. Вона була заточена в позначену за її плечем вежу, а пізніше за її віру обезголовлена.
Парапет, на який спираються два ангела, висунутий вперед як рубіж між глядачами і небесної сценою підкреслюючи ще раз дистанцію між реальною і надприродної сферою. Дав картині ім’я святий Сікст має портретну схожість з папою Юлієм II, за замовленням якого Рафаель написав цей твір. Жолудь на вершині тіари зображений і на гербі родини делла Ровере, з якого походили Юлій II, свята Варвара ж особливо шанували в цій сім’ї.
На цих фактах грунтується існуюча ще сьогодні теорія, за якою картина спочатку була призначена для надгробки Юлія II. Зображений внизу парапет повинен позначати за цією теорією саркофаг папи, жести ж святих в такому випадку не посредничают між віруючими і мадонною, а вказують на померлого папу.
Ця картина є одним з найбільш чітких втілень художніх устремлінь Високого Ренесансу, які, грунтуючись не досвіді художників 15 століття з новою інтенсивністю завоювали в своїх картинах реальність, були спрямовані на пошуки врівноваженою гармонії і піднесеного ідеалу. Характер картини одночасно величний і людяний, її внутрішню велич визначає кожну окрему форму: композиція пирамидальна, наповнена глибоким спокоєм, оживлена лише небагатьма жестами і поглядами. Колорит, нагадує фрески, світлий.